谷胱甘肽的内源性缺乏是新型冠状病毒感染（COVID-19）最可能引起严重症状和死亡的原因：基于文献数据的假设...
预印本·2020年4月
DOI: 10.21626/vestnik
引用
1 作者
Alexey V Polonikov
库尔斯克国立医科大学·基因和分子流行病学研究所 （194篇出版物）
该出版物的一些作者也在从事以下相关项目：
基因的等位基因多态性在病理过程和疾病发展中的作用（州注册号0110U005038）。
2型
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谷胱甘肽的内源性缺乏是新型冠状病毒感染（COVID-19）最可能导致严重症状和死亡的原因：基于文献数据和自身观察的假设
Alexey V. Polonikov, MD, PhD, Professor
库尔斯克国立医科大学遗传与分子流行病学研究所生物学，医学遗传学和生态学系。 俄罗斯，库尔斯克305041，卡尔.马克思街道，库尔斯克国立医科大学3。
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谷胱甘肽是一种由半胱氨酸，甘氨酸和谷氨酸组成的三肽，是最丰富的抗氧化剂，可防止细胞因活性氧（ROS）导致的氧化损伤。在大多数细胞类型中，维持一个最高浓度（毫摩尔）的还原型谷胱甘肽（GSH）突出了其在控制各种生物过程中的重要作用和多功能作用（如外源和内源性化合物的解毒，蛋白质折叠，维生素C和E的再生，抗病毒作用，线粒体功能，调节细胞增殖，凋亡和免疫反应）。考虑到在一些老年人和因疾病导致健康面临严重压力的人中，新型冠状病毒SARS-CoV-2感染（COVID-19）导致的严重疾病和死亡的发生率较高，因此迫切需要找到有效的药物来治疗和预防疾病。尽管有许多出版物报道了谷胱甘肽对人类健康的有益作用，包括抗病毒，但是这种强大的抗氧化剂在人类生理学和病理学中的关键作用以及其广泛的临床应用仍被低估了。
文献数据分析
为了获得有关谷胱甘肽缺乏和病毒感染之间存在联系的科学信息，包括新型冠状病毒SARS-CoV-2感染，其危险因素，机制和临床表现，在Pubmed和Google Scholar出版物之间进行了文献检索（2020.04.15）。我们找到并分析了一百多篇原始文献和综述评论。如预期的那样，大量研究报告称，内源性谷胱甘肽缺乏归因于其生物合成减少和/或消耗增加，其参与氧化应激和炎症的机制，是多种人类疾病发病机理的重要因素。文该后附图总结了生物医学文献中最具说明性的证据，这些证据表明，对于重症和死亡风险较高的人群，谷胱甘肽缺乏症最可能解释COVID-19感染的流行病学发现中，为何某些人群患重症和死亡风险较高，并且这种缺乏症的恢复可以明显改善此类患者的临床表现和预后，正如在其他急性呼吸道病毒感染和肺部疾病中已明确证明的那样。特别是，来自人类和动物研究的有力证据表明，内源性谷胱甘肽的水平随着年龄的增长而逐渐下降，这使得老年人的细胞比年轻人更容易受到由各种环境因素（包括病毒感染）影响而引起氧化损伤。在许多慢性疾病（例如2型糖尿病，肥胖症，癌症，心血管疾病，呼吸道疾病和肝病）中发现的内源性谷胱甘肽的主要缺陷可能会使COVID-19患者的氧化还原内稳态转变为氧化应激，从而加剧了肺部和呼吸道的炎症，可能导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS），多器官衰竭和死亡。大量研究表明，男性还原型谷胱甘肽水平低于
女性。这可能是为什么男性比女性更易遭受氧化应激且COVID-19感染结果往往较差的原因。已知香烟烟雾会耗尽呼吸道中的细胞谷胱甘肽池，从而加剧肺部的氧化损伤和炎症，更可能需要加强医疗干预。重要的是，谷胱甘肽通过其抗氧化机制来保护宿主免疫细胞，并且可以使提供免疫系统细胞处于的最佳功能状态。值得需要注意的是，有证据表明谷胱甘肽在病毒生命周期的不同阶段抑制了各种病毒的复制，从而降低了病毒载量，并可能阻止了炎性细胞向肺部的大量释放（"细胞因子风暴"）。Flora与同事的研究证明了这种治疗方法的抗病毒效果，该研究表明，六个月预防性使用N-乙酰-半胱氨酸（NAC，谷胱甘肽的前体）可显着降低临床上明显的流感和流感样病例发作，特别是在高危老年人中。此外，在重度ARDS患者中发现的病理生理状况（如肺细胞损伤和炎症）可通过补充谷胱甘肽前体进行有效治疗。
COVID-19病例的观察
自2016年12月起，我们来自库尔斯克州立医科大学的研究团队参与了2型糖尿病（T2D）氧化还原稳态的遗传学研究。2020年4月，对照组的4名患者于2020年2月接受了检查，接触确诊为COVID-19的人（3例在家中隔离并1例在库尔斯克传染病医院住院），从患者身上收集了血液样本，并在抽血后立即测量血浆总ROS和GSH水平。这四例均为女性，非吸烟者，无慢性病，且COVID-19的PCR确证阳性。病例描述如下。
1.患者M.（年龄34），BMI-23.8 kg/m2。在与COVID-19阳性患者接触后的第8天出现症状（发烧38℃，轻度肌痛），在没有治疗的第6天消失。GSH-0.712μmol/ L，ROS-2.075μmol/L，ROS / GSH比率-2.9。
2.患者P.（47岁），BMI 21.0kg / m2。在与COVID-19阳性患者接触后的第10天出现症状（发烧37.3℃，轻度疲劳），在没有治疗第4天消失。GSH-0.933μmol/ L，ROS-1.143μmol/ L，ROS / GSH比率-1.2。
3.患者C.（44岁），BMI 22.5 kg / m2，糖尿病家族史（FH）。与COVID-19阳性患者接触后的第4天出现诸如发烧37.7℃和空气饥之类的最初症状。迄今为止，每天发烧在37.1至38.5℃之间，干咳，声音嘶哑，明显的肌痛和疲劳持续了13天。GSH-0.079-(!)-μmol/ L，ROS-2.73-μmol/ L，ROS / GSH比34.6-（！）。
4.患者R.（56岁），BMI-33.0-kg / m2，PH用于糖尿病。接触肺炎患者的第7天出现症状（发烧39℃，严重干咳，呼吸困难，明显的疲劳和心动过速）。她因COVID-19肺炎的放射特征而住院。迄今为止，临床症状持续了11天。GSH-0.531-μmol/ L，ROS-3.677-（！）μmol/ L，ROS / GSH比率-6.9-（！）。
结论
根据文献信息和观察，可以得出结论，谷胱甘肽缺乏最可能合理解释，为何是那些具有部分已识别风险确定具有危险因素的人群为什么会出现严重的COVID-19感染临床表现，以及并高增加死亡风险最合理的解释。谷胱甘肽缺乏症是一种环境和遗传因素导致的常见的疾病，归因于环境和遗传因素，遗传因素包括那些决定个体对慢性疾病敏感程度的遗传因素性的因素，并且也有可能包括与年龄相关和性别相关的，依赖性基因表达的变化有关。显然，谷胱甘肽缺乏症形成需要较长时间，并且主要发生在冬春季，这与谷胱甘肽的天然来源---新鲜蔬菜和水果的摄入不足有关。就在这方面而言，新鲜蔬菜和水果摄入不足下降的消耗量可以解释种族差异造成的重症比率严重症状和死于COVID-19感染致死率的比率的种族差异，日本和韩国人食用大量植物性食物，具有重症比率严重症状和死亡的比率较低，而非洲裔美国人所消耗的植物性食物比较有限，因此具有较高的重症比率和死亡率严重症状和死亡的比率较高。
谷胱甘肽的抗病毒作用是非特异性的，因为已知还原型谷胱甘肽（GSH）抑制各种类型病毒的复制，因此，有理由相信谷胱甘肽也对新型冠状病毒具有抑制作用。我们的观察结果表明，与轻症患者相比，中重度COVID-19感染患者的谷胱甘肽水平较低，ROS水平较高，ROS/GSH比值比更高，轻症患者高，这表明新型冠状病毒SARS-CoV-2不能在细胞谷胱甘肽水平较高的情况下主动复制，且而较轻的临床症状则表明病毒载量较低。这使得谷胱甘肽成为用于治疗各种病毒感染的有前途的药物。因此，在严重疾病患者中口服N-乙酰半胱氨酸可作为抵抗预防病毒感染的预防措施，重症患者以及静脉注射谷胱甘肽前体或还原型减少的谷胱甘肽（还原型谷胱甘肽的生物利用度高）可能是抵抗新型冠状病毒SARS-CoV-2的有效选择感染。因此，在严重疾病患者中口服N-乙酰半胱氨酸作为预防病毒感染的措施，静脉注射谷胱甘肽前体或还原型谷胱甘肽（生物利用度高）可能是抵抗新型冠状病毒SARS-CoV -2的有效选择感染。当然，现阶段仍需要临床试验来客观评估N-乙酰半胱氨酸和还原型谷胱甘肽在治疗和预防这种新型病毒感染中的功效。
该图说明谷胱甘肽缺乏是最可能导致严重症状和死亡的原因。图的底部显示，已知所有已确定的COVID-19感染危险因素均与细胞内谷胱甘肽耗竭有关。 该图的上部呈现了可能的机制，即谷胱甘肽缺乏可能与疾病的临床症状有关。特别地，已知谷胱甘肽可抑制各种病毒如流感病毒和一些其他RNA病毒的复制。急性呼吸窘迫征患者肺泡液中谷胱甘肽的缺乏，可能会加剧活性氧/氧化应激和炎症引起的肺细胞损伤，谷胱甘肽前体可有效预防和治疗这些病理状况。
